En los últimos años la Medicina no solo ha abarcado el trasplante de órganos de carácter vital para el paciente como el trasplante cardiaco, pulmonar, renal… sino que ha ido más allá realizando trasplantes con el objetivo de mejorar la calidad de vida del paciente.
En esta línea se realizan trasplantes de córnea, de brazo, de cara… el trasplante de útero es un avance prometedor que permitiría conseguir un embarazo a mujeres que sufren infertilidad por un factor uterino primario. Constituye la única opción de alcanzar la maternidad en aquellas sociedades en las que no es aceptable la maternidad subrogada.
Los estudios epidemiológicos de Sieunarine y cols sugieren unas cifras de 12.000-15.000 mujeres en UK con infertilidad por factor uterino lo que equivaldría a unos 9.000-11.000 casos en España.
El primer trasplante de útero en humanos lo realiza el equipo de W. Fageeh en Arabia Saudí el 6 de Abril del 2000, el órgano fue obtenido de una donante viva de 46 años histerectomizada por ovarios poliquísticos. La receptora era una mujer de 26 años a quien le había sido retirado el útero por una hemorragia postparto. Lamentablemente a los 99 días del trasplante se produjo un episodio de trombosis vascular debida a un deficitario sostén estructural del órgano que condujo a su retirada.
Tras este evento se produce un aumento en experimentación en auto y alo trasplante de útero en distintos modelos animales como oveja, cerdo, rata… llegándose a obtener gestaciones y nacimientos. Esta experimentación en modelos animales permite obtener valiosa información para optimizar y poder superar los principales escollos en el trasplante de útero.
El siguiente intento lo realiza el equipo de Omer Ozkan en Turkía el 9 de Agosto del 2011, en este caso el origen era una donante multiorgánico en muerte cerebral, en este caso la paciente tuvo reglas desde el 2º mes del trasplante y hasta la fecha no muestra signos de rechazo.
Previamente a la realización del trasplante la paciente fue sometida a varios ciclos de FIV vitrificando embriones. Está proyectado que comience a realizarse la transferencia de embriones vitrificados a partir de Septiembre de 2012.
En septiembre de este año 2012 se ha dado otro importante paso, en la Universidad de Gotemburgo el equipo de Mats Brännström ha llevado a cabo los dos primeros trasplantes de útero de madre a hija. En los próximos meses este equipo médico realizará 8 trasplantes más.
Este equipo médico perseguía este objetivo tras más de 10 años de desarrollo del proyecto con numerosas pruebas en animales.
Estas mujeres trasplantadas se sometieron previamente a tratamiento de fecundación in vitro y se vitrificaron sus embriones para que una vez transcurra un año desde trasplante y se pueda reducir la medicación inmunosupresora realizar las transferencias de embriones congelados. Teóricamente las posibilidades de alcanzar la gestación son similares a las de cualquier mujer que se someta a un tratamiento de FIV, entre un 25-30%.
Está prevista la retirada del útero trasplantado cuando tengan un máximo de dos niños.
La experimentación animal ha permitido superar los principales desafíos en el trasplante de útero.
La Técnica del Trasplante.
El Daño isquémico del órgano trasplantado
El control del Rechazo y la inmunosupresión y su posible efecto sobre feto.
Técnica de Transplante: Extracción, Fijación del órgano y perfusión.
La técnica de extracción del órgano ha sido desarrollada en animales, consiste en una disección retroperitoneal de los ligamentos suspensorios y de los vasos. El flujo sanguíneo se asegura a través de las arterias uterinas.
En donantes fallecidos es posible ampliar el pedículo vascular pero en donantes vivos hay que mantener un fino equilibrio entre la longitud y anchura de las arterias a anastomosar y el posible daño a la donante. Este es un punto crítico ya que tanto en las experiencias con animales como en humanos la tendencia a la formación de trombos es elevada.
Una correcta fijación del útero comprende la anastomosis del borde vaginal del órgano donado con la bóveda vaginal de la receptora y la unión de ligamentos redondos a la pelvis así como ligamentos uterosacros y cardinales. Se postula la fijación del órgano a la pared abdominal anterior como un soporte estructural extra.
Los cambios estructurales y de flujo sanguíneo que se producen durante la gestación suponen un desafío que requiere especial atención a fijación y perfusión del órgano trasplantado.
El Daño isquémico del órgano trasplantado
La isquemia que sufre el órgano durante su extracción así como durante su reperfusión puede generar alteración del parénquima, vasoconstricción, inflamación… favoreciendo así posibilidad de rechazo. Para evitar daños desde la extracción hasta el trasplante el órgano se mantiene en frío en solución buffer tipo University of Wisconsin (UW) o Histidina-Triptófano-Glutarato (HTG).
Este no parece un problema difícil de superar, la experimentación animal ha demostrado viabilidad de tejido y consecución de embarazo tras 24h de isquemia en frío y en humanos no se han observado alteraciones tisulares tras 12 horas de protección en buffer UW.
El control del Rechazo y la inmunosupresión y su posible efecto sobre feto.
La terapia inmunosupresora a emplear en un trasplante de útero sería la misma a emplear en otros trasplantes altamente inmunogénicos como cara o mano.
Consiste en una terapia que se inicia con una Inmunoglobulina antitimocito para disminuir el número de linf T previo trasplante seguida de una terapia combinada de Ciclosporina (CsA)/Tacrolimus, corticoides y una agente antiproliferativo como micofenolato de mofetilo.
Los posibles episodios de rechazo agudo se pueden controlar con Ac antitimocito.
La compatibilidad de HLA (sobre todo de HLA-D) es siempre un factor deseable aunque existen numerosos tipos de trasplante en los que la compatibilidad no es imprescindible (hígado, corazón…).
Teniendo en cuenta que en el caso del trasplante uterino el órgano será retirado tras la consecución de como máximo dos gestaciones en el caso del segundo trasplante uterino en humanos el grupo de Ozkam estimó suficiente una compatibilidad de HLA de 3/6 entre donante y receptor sin hasta el momento signos de rechazo alguno bajo terapia inmunosupresora. La incidencia de la compatibilidad de antígenos HLA en trasplante uterino en el ser humano está por dilucidar.
Uno de los aspectos más polémicos del trasplante de útero son los posibles efectos negativos de la terapia inmunosupresora en el feto durante el embarazo.
La FDA cataloga como tipo B (no evidencia de riesgo) y a los corticoides durante embarazo y en categoría C (no se puede garantizar ausencia de riesgo) a CsA, Tacrolimus, mycofenolato de mofetilo.
Tras un año del trasplante de útero se podrá disminuir la dosis de inmunosupresores y acometer las tentativas de embarazo con la transferencia de embriones congelados.
La seguridad del embarazo y los inmunosupresores está abalada por más de 14.000 nacimientos en madres trasplantadas de órgano sólido.
La experiencia de estas gestaciones sugiere que existe un riesgo mayor de bajo peso del neonato e hipertensión para la madre pero no mayores tasas de malformaciones. Incluso se ha concluido en una revisión de Bjog y cols del 2005 que este mayor riesgo de preeclamsia y bajo peso de neonato pudiera deberse a la morbilidad de la enfermedad de la madre más que al tratamiento inmunosupresor.
Tratamiento de Reproducción Asistida:
Las técnicas de reproducción asistida pueden ayudar a convertir el trasplante de útero en una alternativa real a la infertilidad primaria por factor uterino.
La estrategia pasaría por llevar a cabo estas técnicas previamente a la realización del trasplante y vitrificar los embriones para una transferencia de embriones desvitrificados cuando haya transcurrido un año desde el trasplante y se pueda reducir la dosis de inmunosupresores.
Un ciclo de reproducción asistida posterior al trasplante sería más arriesgado ya por la alteración de la anatomía vascular, el mayor riesgo de infecciones a causa de la inmunosupresión además de la posible reducción de la fertilidad por el tratamiento inmunosupresor. La estimulación ovárica puede además predisponer a un aumento de la coagulabilidad y favorecer la aparición de trombos en los puntos anastomosados.
Conclusiones:
Los avances en el control inmunológico y en las técnicas quirúrgicas han hecho posibles los primeros casos de embarazos y recién nacidos vivos en animales con trasplante de útero alogénico.
La información adquirida con la experimentación animal ha sido clave en el desarrollo de las habilidades técnicas que han permitido la consecución de los primeros trasplantes de útero en humanos con éxito.
El proyecto de transplante uterino alogénico con fines reproductivos en humanos será una realidad en un futuro no muy lejano con la consecución del primer embarazo tras transferencia de embriones desvitrificados en estos primeros casos de trasplante uterino de los equipos de Ozkan y Brännström.
La próxima meta será el control del rechazo del órgano con la mínima inmunosupresión para que tenga el menor impacto posible sobre el desarrollo de la gestación y el feto.
Carlos López